兰大教授在发展高对映选择性的还原偶联反应取得新发现,南开周其林院士团队制备烯丙胺新途径

by admin on 2019年11月4日

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近日,周其林院士团队报道了通过Ni-催化的C-C键裂解实现了烯丙胺和烯烃之间的烯基交换,为制备烯丙胺提供了新途径。该成果近期发表在J.
Am. Chem. Soc.上(DOI:10.1021/jacs.8b13251)。

发展立体选择性或专一性的偶联反应实现手性分子的高效构建是当今有机化学领域中的重要研究方向。近年来,过渡金属催化立体选择性或专一性的偶联反应有了较快的发展,但仍然存在过渡金属催化剂用量大、手性控制不佳等局限。传统的SN2反应也是实现立体专一性碳-碳间偶联的重要手段,但由于采用高活性的锂试剂或格式试剂,往往需要很低的温度,而且官能团兼容性较差。由于烯基/芳基硼酸的亲核性较弱,它们常常应用于过渡金属催化的偶联反应中,或对π体系进行加成,如Petasis
Borono-Mannich反应。利用烯基/芳基硼酸作为亲核试剂进行立体专一性的SN2反应未曾有过报道。

5月8日,记者了解到,兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室舒兴中教授课题组报道了非活性烯烃与两分子亲电试剂的对映选择性芳化-烯基化反应。该成果发表在J.
Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.9b03863)。

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中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室汤文军课题组两年前首次实现了在无过渡金属参与下以稳定的烯基硼酸作为亲核试剂,以手性二级苄基甲磺酸酯为底物的立体专一性碳-碳间偶联,并表现出优异的官能团兼容性
(J. Am. Chem. Soc. 2016, 138,
10774)。研究发现,在无过渡金属参与下芳基/烯基硼酸能与二级苄基卤代物、α-羰基卤代物以及烯丙基卤代物等顺利偶联,并且利用稳定的手性二级苄基甲磺酸酯为底物首次实现了立体专一性的偶联。机理研究表明,该反应经历SN2反应过程。该工作为立体专一性的碳-碳间偶联提供了新的合成思路,并且首次实现了烯基硼酸作为亲核试剂的SN2反应,扩充了亲核取代反应的应用范围。

还原偶联反应近年来已成为构筑C-C键的有力工具。该方法具有反应步骤经济、官能团兼容性好等特点,并且在化学选择性上可以与传统偶联反应形成良好的互补。然而,如何发展高对映选择性的还原偶联反应至今仍是金属催化领域研究的难点问题。目前,该方向的研究主要集中在发展以二级烷基亲电试剂为手性前体的不对称还原偶联反应上。烯烃与亲电试剂的不对称双能团化反应可以通过一步构筑多个化学键的方式来合成更为复杂的手性分子。然而由于复杂的化学、区域和立体选择性等问题,该策略在不对称领域的应用鲜有报道。

官能团交换如酯交换和烯烃复分解反应等可以用于引入或脱除官能团从而制备传统方法难以合成的复杂分子,为有机合成开辟了新的途径。过渡金属催化的选择性裂解和C-C键生成是现代有机合成中的基本转化,其中涉及的催化转移官能化也可视为基团交换反应,但两个交换的官能团彼此不同。烯丙胺是广泛用于合成化学品、药物和农用化学品的多功能结构单元,通常利用烯烃或其等价物与亚胺加成来得到(Scheme
1a)。然而,亚胺稳定性通常较差、且易发生亚胺-烯胺互变异构、分解和自缩合,限制了其用于合成烯丙胺的应用。

相对于烯基硼酸,芳基硼酸的亲核性则更弱,要实现芳基硼酸作为亲核试剂的SN2反应挑战更大。研究人员通过在底物中引入了一个酰胺官能团,在碱性条件下巧妙地将芳基硼酸和手性甲磺酸酯原位连接起来,从而活化了芳基对手性甲磺酸酯的亲核进攻,最终成功实现了芳基硼酸和手性α-甲磺酸酯取代酰胺间的立体专一性偶联。利用这个方法,他们首次实现了一系列手性的α,α-二芳基酰胺类化合物的制备,并成功完成了抗抑郁活性分子-diclofensine和降血脂药implitapide关键中间体的高效合成。机理研究表明,酰胺官能团的存在是该SN2反应顺利进行的关键。由于手性的α-羟基酰胺类化合物可以很容易通过南方科技大学教授张绪穆发展的不对称氢化方法制备而得,该SN2反应是有效制备手性α,α-二芳基酰胺以及手性β-芳基胺化合物的实用方法。此项工作以两课题组合作的方式近期发表在《德国应用化学》上(Angew.
Chem., Int. Ed.
2018,
DOI:10.1002/anie.201712829),汤文军和张绪穆为共同通讯作者,上海有机所为第一单位。

兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室舒兴中教授课题组报道了非活性烯烃与两分子亲电试剂的对映选择性芳化-烯基化反应。反应利用简单的Pybox配体,以高化学、区域和对映选择性实现了二氢苯并呋喃、二氢吲哚和茚等一系列重要结构的合成。引入的烯基可以继续衍生化,为进一步增加分子的多样性和复杂性提供了便利。此外,大部分反应在使用等当量亲电试剂的情况下便能很好地控制化学选择性。

最近,南开大学周其林院士团队开发了一种通过Ni-催化的亚胺加氢烯化合成烯丙胺的方法,该反应的可逆性表明烯丙胺的链烯基可以与另一种烯烃交换以产生新的烯丙胺。在该烯基交换反应中,烯丙胺底物、烯丙胺产物和两种烯烃均处于平衡状态;如果产生的烯烃可以从反应体系中挥发出去,则平衡将向有利于形成新烯丙胺的方向移动(Scheme
1b)。近日,周其林院士团队报道了通过Ni-催化的C-C键裂解实现了烯丙胺和烯烃之间的烯基交换,为制备烯丙胺提供了新途径。

该研究工作得到国家自然科学基金委、中科院战略性先导科技专项、生命有机化学国家重点实验室等的大力资助。

图1. 惰性烯烃立体选择性的双官能团化环化反应。

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作者首先以烯烃1a与烯基三氟甲磺酸酯2a
的反应作为模板底物对反应条件进行了筛选(图2)。初步研究表明3a的选择性受到许多副反应的影响,例如Ar-I与三氟甲磺酸烯基酯的直接偶联反应,1a、2a或者环化中间体的质子化和自偶联反应等。最终,作者以NiI2作为催化剂,手性5-CF3-Pyrox-tBu(L1)作为配体,Mn作为还原剂,在DMF/THF(1:1)中室温条件下反应24
h,以77%的分离产率和98%ee值得到目标产物3a。

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

图一:无过渡金属参与、以烯基硼酸作为亲核试剂的立体专一性偶联

图2. 条件优化。

首先,作者研究了苯乙烯和烯丙胺2a之间的烯基交换,并用Ni2和PCy3原位产生的镍催化剂评估了烯丙胺底物中链烯基的作用。首先,含有乙烯基的烯丙胺2a是与苯乙烯反应的理想底物,能以99%的产率得到烯丙胺3a;其次,其他烯丙胺与苯乙烯反应也可以得到3a。其中,由2d反应产生3a的结果排除了反应通过烯烃复分解机理进行的可能性。

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有了最佳反应条件,作者进一步考察了烯基三氟甲磺酸酯的适用范围(图3)。从五元至八元环的环状烯基三氟甲磺酸酯都可以有效地偶联,得到的产物具有中等至良好的产率和97-99%ee值(3b-g)。含O、S、N等杂原子的环状烯基三氟甲磺酸酯,茚基和3,4-二氢-1-萘基三氟甲磺酸酯的反应均表现良好。1a与1-取代的烯基三氟甲磺酸酯的反应得到具有中等至良好收率和高ee的产物。但是与2-取代的烯基三氟甲磺酸酯的反应没有得到产物(3r)。此外,1,2-二取代的三氟甲磺酸烯基酯以及全取代的烯基三氟甲磺酸酯均能顺利地参与反应,且立体构型得以保持(3s)。该体系同样也能与芳基卤代物(2v)发生反应,得到良好收率和高ee值的产物(3u)。

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图二:芳基硼酸和手性α-甲磺酸酯取代酰胺间的立体专一性偶联

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